a Unit
on Genetics and Endocrinology, Developmental Endocrinology Branch,
National Institute of Child Health and Human Development, Building
10, Room 10N262, 10 Center Drive, MSC1862, Bethesda, Maryland
20892-1862, USA, b Department of
Medicine, The University of Queensland, Greenslopes Hospital,
Brisbane, Queensland 4120, Australia, c Office
of Biostatistics Research, Division of Epidemiology and Clinical
Applications, National Heart, Lung and Blood Institute, National
Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA
Correspondence to: Dr
Stratakis,
stratakc@cc1.nichd.nih.gov
Revised version
received 14 September 2000; Accepted for publication 14 September
2000
Familial
hyperaldosteronism type II (FH-II) is caused by adrenocortical
hyperplasia or aldosteronoma or both and is frequently
transmitted in an autosomal dominant fashion. Unlike FH type I
(FH-I), which results from fusion of the CYP11B1 and
CYP11B2 genes, hyperaldosteronism in FH-II is not
glucocorticoid remediable. A large family with FH-II was
used for a genome wide search and its members were
evaluated by measuring the aldosterone:renin ratio. In
those with an increased ratio, FH-II was confirmed by
fludrocortisone suppression testing. After excluding most of the
genome, genetic linkage was identified with a maximum two
point lod score of 3.26 at
=0,
between FH-II in this family and the polymorphic markers
D7S511, D7S517, and GATA24F03 on chromosome 7, a region
that corresponds to cytogenetic band 7p22. This is the
first identified locus for FH-II; its molecular elucidation
may provide further insight into the aetiology of primary
aldosteronism.
Keywords:
chromosome 7; aldosterone; familial hyperaldosteronism type II;
hypertension
·
Present
address: Monash University, Department of Paediatrics, Monash
Medical Centre, 246 Clayton Road, Clayton, Victoria
3168, Australia
Fuente:
http://jmg.bmjjournals.com/cgi/content/abstract/37/11/831
*Bloqueo
del sistema renina angiotensina en hipertensión arterial
Dr. Ramiro Sánchez
Jefe de la Sección Hipertensión Arterial
del ICYCC-Fundación Favaloro.
Director de la Carrera Universitaria de Hipertensión Arterial
(Univ. Favaloro)
Buenos Aires, Argentina
El
sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA) es uno de los sistemas
vasoconstrictores más potentes del organismo. La actividad del sistema
comienza con la liberación de renina desde el aparato yuxta glomerular.
La isquemia renal es uno de los mayores activadores del mismo. La renina
actúa sobre el angiotensinógeno o sustrato plasmático. Se trata de una
alfa globulina sintetizada por el hígado. La reacción enzimática separa
el decapeptido aminoterminal de la molécula proteica. Este polipétido,
la angiotensina I es muy inestable siendo desdoblado rápidamente por la
enzima de conversión dando lugar al principio activo, la angiotensina II.
La enzima de conversión, al igual que la renina puede ser hallada en
diferentes tejidos aunque el principal sitio de formación es el
endotelio de los capilares pulmonares. La vida media del ocatpéptido
activo es también muy breve, al igual que su efecto vasoconstrictor
directo, ya que es rápidamente degradada por aminopeptidasas a péptidos
a su vez de menor peso molecular. Uno de estos es el heptapéptido
angiotensina III.
El mecanismo íntimo de liberación
celular de la renina está condicionado por muchas variables que actúan a
través de uno o más mecanismos regulando su concentración plasmática.
Los mecanismos mejor conocidos son los humorales entre los que se
incluyen a la angiotensina II, las prostaglandinas, la aldosterona, las
catecolaminas, los receptores intrarrenales localizados en la pared
vascular y en la mácula densa y finalmente la inervación renal que
recibe la influencia del sistema neuroadrenérgico por activación de los
mecanorreceptores de alta y baja presión.
La angiotensina II ejerce un efecto
vasoconstrictor en la circulación. También este efecto se ejerce sobre
la circulación renal. Esta acción determina una reducción del flujo
sanguíneo renal y algunos cambios menores en la filtración glomerular,
condicionando un incremento de la fracción filtrada. El sitio principal
de acción de la angiotensina II en el riñón es el pre y post glomerular,
siendo, en condiciones agudas, el resultado de una acción directa de la
angiotensina II a través del receptor y, en menor medida, de una
respuesta miogénica ante la elevación de la presión arterial.
La angiotensina II posee también un
efecto tubular directo, participando en los mecanismos de reabsorción y
excreción de sodio.
El sistema renina angiotensina se halla
vinculado a través de la enzima de conversión con el sistema de las
calicreinas –quininas. Esta enzima inactiva las quininas mientras
transforma la angiotensina I en II. Además, las quininas aumentan la
producción de prostaglandinas renales por estimulación de la fosfolipasa
A2 (Fig
1), (1-5).
Figura 1
Tope
Las acciones de angiotensina II están
mediadas a través de la unión y activación de 2 receptores: el AT1 y el
AT2. Ambos subtipos de receptores poseen ciertas características
comunes: la de presentar una similar geometría con cadenas de
polipétidos que incluyen 360 aminoácidos. Sin embargo también presentan
algunas diferencias: el receptor AT1 se halla vinculado al cromosoma 3,
mientras que el AT2 se halla localizado en el cromosoma X, (6,7).
Finalmente el receptor AT1 se halla ubicado en los tejidos vasculares,
mientras que el AT2 se halla en áreas selectivas del cerebro y el riñón
(8).
La activación del sistema renina
angiotensina se efectúa, además de la enzima de conversión de ang I a
ang II por enzimas no renínicas (angiotensinógeno a ang II) y por
enzimas no convertidoras (ang I a ang II, quimasas, catepsina, etc.).
Estas últimas han sido halladas en tejidos como el cardíaco por lo que
tienen un importante papel en los procesos vinculados al desarrollo de
hipertrofia cardíaca a través del estímulo de la angiotensina II (Fig.
2).
Figura 2
Tope
La inhibición del sistema renina
angiotensina puede realizarse a través de: a) bloqueo competitivo de la
unión enzimática con el sustrato (renina-angiotensinógeno), siendo los
agentes farmacológicos denominados como inhibidores de renina, b) a
través de la inhibición de la enzima convertidora (inhibidores de enzima
convertidora, IECA) y a través del antagonismo selectivo de los
receptores AT1 de angiotensina II (Antagonistas de Ang II).
Los inhibidores de renina son drogas
que administradas por vía parenteral poseen un potente efecto de bloqueo
del sistema renina angiotensina. Su principal limitación es la reducida
biodisponibilidad cuando se administran por vía oral. Esta situación ha
determinado que no puedan utilizarse, hasta el momento, como agentes
terapéuticos en hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca (9).
La familia de fármacos inhibidores de
la enzima convertidora (IECA) son agentes hipotensores con una eficacia
que ronda el 70% en dosis máxima. Su mecanismo de acción se basa en la
interrupción de la síntesis de angiotensina II con lo cual se previene
el efecto vasoconstrictor y la secreción de aldosterona. También debe
mencionarse su efecto natriurético que complementa el efecto
antihipertensivo (10). Es eficaz a largo plazo, en la reversión de
hipertrofia ventricular izquierda así como la reducción de la
proteinuria y su acción protectora renal no sólo en pacientes diabéticos
sino también en hipertensos esenciales con microalbuminuria (11,12). Los
IECA aumentan la acción del sistema de las calicreinas-quininas con
aumento de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras y
natriuréticas (Prostaciclina, PGE2). Pese a que los IECA son altamente
eficaces en los pacientes con el sistema renina angiotensina activado,
se ha observado que son capaces de reducir los valores de presión
arterial en sujetos con niveles plasmáticos de renina normal o baja
(13). Ello se debería a la potenciación del efecto de las quininas y su
consecuente efecto estimulante de la acción vasodilatadora de las
prostaglandinas y generación de óxido nítrico. En la tabla siguiente se
detallan algunas de las características farmacológicas de esta familia
de antihipertensivos (Tabla
I). Es interesante mencionar la lipofilicidad con relación a su
capacidad de acción tisular (mayor cuanto superior es el valor
indicado). La latencia indica el tiempo a la iniciación del efecto.
Finalmente se mencionan las dosis sugeridas en hipertensión arterial e
insuficiencia cardíaca.
La duración de acción no es uniforme en
todos los IECA. El Ramipril, el Perindopril y el Trandolapril (de última
generación) poseen una duración de su acción entre 19 y 24hs y pueden
administrarse en una sola toma diaria. El enalapril y lisinopril poseen
una acción de 13.5 a 21hs por lo que deberían administrarse en dos tomas
diarias.
Los principales efectos colaterales
señalados en registros de farmacovigilancia son: tos (8-13%), mareos
(1-5%), trastornos digestivos (<1%), edemas(<1%), plaquetopenia y
leucopenia (1%), hipercalemia (1%). La elevación de la creatinina como
expresión de disminución del filtrado glomerular puede observarse en
pacientes con défict previo de la función renal pudiendo revertirse al
disminuir la dosis o suprimiendo la administración pues se trata de un
fenómeno funcional.
La principal contraindicación es el
embarazo por el riesgo de efectos teratogénicos y de muerte fetal. Del
mismo modo es para los pacientes con estenósis bilateral o en riñón
único (trasplante renal) dado que la administración de estos fármacos
puede desencadenar una insuficiencia renal y en algunos casos una
trombosis de la arteria renal. Una contraindicación relativa es la
estenósis renal unilateral de menor del 50%.
La principal indicación de estos
fármacos es el tratamiento de la hipertensión arterial en las formas
leve, moderada y severa (JNCVI y OMS-ISH) por su eficacia y tolerancia.
Indicaciones especiales son: Diabetes I y II con proteinuria o
microalbuminuria, insuficiencia renal leve a moderada (protección
renal), disfunción ventricular postinfarto de miocardio, insuficiencia
cardíaca y recientemente en pacientes con elevado riesgo cardiovascular
o antecedentes de daño cardiovascular o cerebrovascular (Estudio HOPE).
Tope
Antagonistas
de Angiotensina II
Son drogas con propiedades de
antagonismo específico del receptor AT1. Con su administración, la
supresión de la retroalimentación negativa de angiotensina II sobre la
secreción de renina produce un aumento de la actividad de renina
plasmática y de Ang II, a pesar de ello, se mantiene la actividad
antihipertensiva y la disminución de la concentración de aldosterona
sérica indicando el eficiente bloqueo del receptor de Ang II (AT1).
Se ha mencionado que la estimulación de
los receptores AT2 por la elevada concentración de Ang II disponible
podría tener propiedades beneficiosas en la reducción de la hipertrofia
ventricular y vascular, la disminución del crecimiento celular y la
limitación de la apoptosis (14) Sin embargo, aún se requiere una mayor
investigación para certificar esta apreciación.
En la figura 2 se ejemplifica las vías
de generación de angiotensina II (por la renina, enzimas no reninas, por
la enzima de conversión y por enzimas no convertidoras), además se
muestran los sitios de bloqueo del sistema renina angiotensina por
medios farmacológicos (IECA y ARA II).
Losartan ha sido el primer antagonista
de AT1 desarrollado. Es el más extensamente estudiado en sus propiedades
y en comparaciones con otros antihipertensivos. Los nuevos antagonistas
de AT1 poseen una mayor potencia y eficacia que el Losartan (15). En la
Tabla II se decriben las características farmacológicas de los
principales compuesto.
Tope
Las indicaciones de los antagonistas de
Ang II son similares a los IECA (tratamiento de la hipertensión en las
formas leve, moderada y severa (OMS-ISH) , nefropatía diabética,
insuficiencia cardíaca). En los recientes trabajos comparativos se ha
podido demostrar una efectividad similar a los IECA, al Atenolol y a la
Amlodipina (16). Una de las principales ventajas de estos compuestos es
la reducida incidencia de efectos colaterales observada en tratamientos
prolongados. Entre ellas, la muy reducida incidencia de tos comparado
con los IECA (3% versus 13-15%) los ubica como drogas de elección
primaria en el tratamiento de la hipertensión arterial. En estudios
recientes se ha mencionado también, que uno de estos compuestos, el
Telmisartan posee un importante efecto de reducción de la presión
arterial sistólica en pacientes gerontes.
Las principales contraindicaciones de
los Antagonistas de AT1 son: Embarazo, lactancia y niños lactantes.
Precauciones y advertencias: Pacientes
con insuficiencia hepatica, insuficiencia renal terminal, estenósis
renal bilateral.
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Fuente:http://pcvc.sminter.com.ar/cvirtual/cvirtesp/cientesp/htesp/htm0911c/csanchez/csanchez.htm
*The
Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection,
Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure [en línea]
21/02/2000]. Disponible en [Texto
completo en inglés]
*
Steroid disorders in children: Congenital adrenal hyperplasia and
apparent mineralocorticoid excess
Maria
I. New*
and Robert C. Wilson
Proc Natl Acad Sci U S A. 1999 October 26; 96 (22):
12790–12797
Medical Sciences
Inaugural Article
Pediatric
Endocrinology, New York Presbyterian Hospital and the Weill Medical
College of Cornell University, 525 East 68th Street, New York, NY 10021
Contributed
by Maria Iandolo New, July 7, 1999
*
To whom reprint requests should be addressed.
E-mail:
minew@mail.med.cornell.edu
The New England
Journal of Medicine,
Volume 311:94-100,
July 12, 1984,
Number 2
*
Idiopathic hyperaldosteronism. A possible role for
aldosterone-stimulating factor
RM Carey,
S Sen, LM Dolan, CD Malchoff, and FM Bumpus
Abstract
To
test the hypothesis that idiopathic hyperaldosteronism is secondary to
increased adrenal stimulation by aldosterone-stimulating factor, we
measured the latter in seven patients with idiopathic hyperaldosteronism
and in four patients who had undergone surgical removal of an
aldosterone-producing adenoma. In the patients with hyperaldosteronism,
plasma aldosterone concentrations (mean +/- 1 S.E.) were 38 +/- 10 and
78 +/- 19 ng per deciliter in the supine and upright position,
respectively (P less than 0.01). Supine plasma aldosterone-stimulating
factor was 81 +/- 5 ng per deciliter in 15 normal subjects and 185 +/-
10 (P less than 0.01) in the patients with idiopathic
hyperaldosteronism. After removal of an aldosterone-producing adenoma,
plasma aldosterone-stimulating factor was normal. The supine value in
each patient with idiopathic hyperaldosteronism was above the normal
range (61 to 91 ng per deciliter) and increased to 290 +/- 59 ng per
deciliter after four hours of upright posture. Twenty-four hour urinary
excretion of aldosterone-stimulating factor was 424 +/- 35 ng (normal,
145 +/- 3; P less than 0.01) by affinity chromatography and
high-pressure liquid chromatography, and it was not suppressed after two
days of treatment with dexamethasone (0.5 mg orally every six hours). At
the end of 48 hours, plasma concentrations were 248 +/- 40 ng per
deciliter. Plasma cortisol and ACTH concentrations were under 2
micrograms per deciliter and under 40 pg per milliliter, respectively.
We conclude that increased secretion of aldosterone-stimulating factor
may be the cause of idiopathic hyperaldosteronism.
FUENTE:
http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/311/2/94
*EX198
Estructura, acción biológica y metabolismo de precursores de la
aldosterona en diversas especies.
Dir: LANTOS, Carlos Pedro
Departamento de Química Biológica
1.- Esteroides de la suprerrenal y equilibrio ácido-base.
Parámetros urinarios relacionados con
la regulación ácido-base en ratas adrenalectomizadas (ADX) y ADX
tratadas durante 1, 3 o 5 días con dosis fisiológicas de corticosterona
(B), aldosterona (aldo) o 18 hidroxicorticosterona (18 OHB) bajo
condiciones basales y después de un gravage con 200 mM HCl: los
resultados son muy complejos, mostrando en general un aumento de la
acidez titulable urinaria con 18 OHB y corticosterona independiente de
la retención de Na + y una serie de alteraciones en esta
homeostasis relacionadas con dicha retención en tratadas con aldosterona.
Se han obtenido resultados concordantes con vesículas de TP en las que
se midió transporte de protones por un método de "quenching" de un
fluoróforo protonizable.
Es el primer intento para el
entendimiento del papel real fisiológico que juega la corteza
suprarrenal y cada una de sus secreciones involucradas en esta
homeostasis.
2.- Precursores inmediatos de
la aldosterona en suprarrenal de rata.
Tenemos ahora fundamentos para creer
que en el camino
18 OHB ® 18 DAL ® ALDOSTERONA existe
un nuevo eslabón, el dímero: (18 OHB - 2H 2 0) x 2 o sea (18-DAL
x 2).
3.- Estimulación de la
aldosteronogénesis por la endotelina.
Este compuesto inhibió diversas
quinasas involucradas en la acción de la ACTH en forma
dosis-dependiente.
4.- Relaciones
estructura-acción sodiorretentora de C21- esteroides:
Calculamos diversos parámetros
geométricos relacionados a la planaridad conformacional de estos
esteroides y los compa-ramos con parámetros relacionados a la
sodiorretención, así como con la unión al receptor a mineralocorticoides
y otras proteínas competidoras del mismo.
Encontramos excelentes correlaciones
entre planaridad y poder sodiorretentor considerado desde un punto de
vista integral.
Tittle:
Summary:
1.- Adrenal
steroids and acid-base equilibrium.
Urinary parameters
related to acid-base homeostasis in adrenalectomized rats and those rats
treated for 1, 2 or 3 days with physiological doses of cortiscosterone,
aldosterone or 18 OHB, under basal conditions and following gravage with
200 mM HCl: results are complex, 18 OHB and corticosterone generally
provoking increases in urinary titratable acidity independently of Na
reabsorption while aldosterone alters this homeostasis by mechanisms
related to Na retention. Compatible results were obtained employing
vesicles of PT in which proton transport was evaluated by measuring
quenching of a protonizable fluorphore.
2.- Immediate
aldosterone precursors in rat adrenals.
We have now reasons to
postulate a new intermediate in the pathway 18 OHB ® 18 DAL ®
Aldosterone; the dimer (18 OHB - 2H 2 +O) x 2, i.e. (18-DAL x
2)
3.- Stimulation
of aldosteronogenesis by endothelin.
This peptide inhibited
various kinases involved in ACTH action, exhibiting a dose-dependent
function.
4.- Structure-Na
retaining activity relations of C21-steroids.
We measured various
geometrical parameters related to conformational planarity of those
steroids, which were compared to Na-retention related parameters and to
affinities for mineralocorticoid receptors and competing proteins.
We found excellent
correlations between planarity and hormonal parameters considered from
an integrative point of view.
Fuente:http://www.rec.uba.ar/ubacyt/ex/ex198.htm
